Lupus begynder normalt med en række tegn, der gradvist opstår i løbet af få dage eller uger: træthed, nogle gange feber, ledsmerter, hudsymptomer, brystsmerter, åndenød...

I andre tilfælde kaldes den første præsentation monosymptomatisk, dvs. at et enkelt klinisk tegn er dominerende.

Sygdommen begynder ofte med hudsymptomer, som rammer 50 til 75 % af patienterne i løbet af sygdomsforløbet.

Disse hudmanifestationer stimuleres af udsættelse for solen eller nogle gange blot af ultraviolet lys.

Dette kan omfatte:

- En overdreven reaktion i huden med rødme som en "solskoldning" efter moderat udsættelse for solen: dette kaldes lysfølsomhed.

- Rødme i "sommerfugle-området" i ansigtet (eller erythema "vespertilio", dvs. i flagermusvinge). Dette udslæt er placeret symmetrisk på kindbenene, næsevingerne og undertiden i panden. Rødmen kan sprede sig til halsudskæringen og påvirke bagsiden af hænder og underarme.

- En "discoid" lupus, er en lupus, der fremkalder kronisk afrundet rødme med samme topografi, ledsaget af skæl (skorper), som desværre efterlader ar.

- I andre tilfælde er ledsmerter eller "artralgier" til stede i begyndelsen af sygdommen. Der er tale om inflammatoriske ledsmerter, som forstyrrer søvnen og er kendetegnet ved smertefuld stivhed, især når leddene først bruges om morgenen. Selv om man kan tale om polyartritis (eller inflammatorisk gigt), er ledsmerter sjældnere end ved leddegigt. Ledinvolvering vedrører primært hænder og håndled. I modsætning til leddegigt er denne gigt ikke ledsaget af ødelæggelse af leddene. Leddene bliver smertefri igen med sygdommens stilstand (dvs. med remission), hvilket er begunstiget af behandlingerne.

- Nogle gange kan sygdommen afsløres ved betændelse, der påvirker de hinder, der omgiver lungerne (pleuritis) eller hjertet (perikarditis).

- I andre tilfælde kan sygdommen begynde med en nyreaffektion, der viser sig ved tilstedeværelsen af æggehvidestoffer (proteinuri) eller røde blodlegemer (hæmaturi) i urinen. Denne nyreskade er ofte til stede ved diagnosen hos børn.

- Andre symptomer ved sygdomsdebut er mulige, men er sjældnere: neurologiske, psykiske, fordøjelsesmæssige (pancreatitis, hepatitis...), kardiovaskulære (skader på hjerteklapperne, betændelse i hjertemusklen, også kaldet myokarditis, arteriel eller venøs trombose, også kaldet phlebitis).

Når man står over for disse første kliniske tegn, er det normalt blodprøven, der peger på systemisk lupus. Stort set alle patienter på dette stadium har autoantistoffer, kaldet antinukleære antistoffer, i høje koncentrationer. Mere specifikke end antinukleære antistoffer bidrager dobbeltstrenget-DNA-antistoffer i høj grad til diagnosen..