El lupus sol començar amb una sèrie de símptomes que emergeixen gradualment, en pocs dies o setmanes: fatiga, de vegades febre, dolor a les articulacions, senyals a la pell, dolor al pit, falta d'alè...

En altres casos, la presentació inicial s'anomena monosimptomàtica, és a dir, només predomina un símptoma clínic.

La malaltia sovint comença amb danys a la pell, que afecten entre el 50 i el 75% dels pacients durant el transcurs de la malaltia.

Aquestes lesions cutànies són estimulades per l'exposició al sol, o de vegades simplement a la llum ultraviolada.

Això pot incloure:

Una una reacció excessiva de la pell, amb vermellor com una "cremada solar", després d'una exposició moderada al sol: això s'anomena fotosensibilitat.

La vermellor de les ales de papallona a la cara (o eritema en "vespertilio", és a dir, en ala de ratpenat). Aquesta erupció es manifesta simètricament en els pòmuls, ales del nas, i de vegades al front. Aquesta vermellor es pot estendre al clatell i afectar la part posterior de les mans i els avantbraços.

Un lupus "discoide", és a dir, que provoca una vermellor crònica de forma arrodonida, de la mateixa topografia, acompanyat d'escates (crostes), que desgraciadament deixaran cicatrius.

En altres casos, el dolor a les articulacions o "artràlgies" són presents a l'inici de la malaltia. Es tracta de dolors inflamatoris de les articulacions, que interfereixen amb el son i es caracteritzen per una rigidesa dolorosa, especialment quan les articulacions es mouen per primera vegada al matí. Tot i que podem parlar de poliartritis (o reumatisme inflamatori), la inflamació de les articulacions és més rara si ho comparem amb l'artritis reumatoide. El dolor articular afecta principalment les mans i els canells. A diferència de l'artritis reumatoide, aquesta artritis no va acompanyada de la destrucció de les articulacions. Les articulacions tornen a ser indolores quan la malaltia entra en repòs (és a dir, en remissió), cosa que es veu afavorida gràcies als tractaments.

De vegades, la malaltia es pot manifestar amb una inflamació que afecta les capes que envolten el pulmó (pleuritis) o el cor (pericarditis).

En altres casos, la malaltia pot començar amb dany renal expressat per la presència de proteïnes (proteïnúria) o glòbuls vermells (hematúria) a l'orina. Aquest dany renal es presenta sovint quan el lupus es diagnostica en nens.

Es poden produir altres senyals d’inici, però són més rars: neurològics, psiquiàtrics, digestius (pancreatitis, hepatitis...), cardiovasculars (dany a les vàlvules del cor, inflamació del múscul del cor, també anomenada miocarditis, arterials o trombosi venosa, també anomenada flebitis).

Davant d'aquests primers símptomes clínics, normalment és la mostra de sang la que apunta cap al lupus sistèmic. Pràcticament tots els pacients en aquesta etapa tenen autoanticossos, anomenats anticossos antinuclears, en altes concentracions. Més específics que els anticossos antinuclears, els anticossos anti ADN natius contribueixen molt al diagnòstic..