Il cortisone può essere somministrato per via orale (per os) mediante compresse, per iniezione intramuscolare o endovenosa (diretta o infusione), localmente mediante infiltrazione articolare, o infine applicandolo direttamente sulla pelle (per via percutanea) in relazione all'articolazione (gel, crema...) o su alcune eruzioni cutanee da lupus.

La via di somministrazione abituale rimane quella orale, con compresse. Il farmaco consigliato è il prednisone/prednisolone, perché è meno tossico, in caso di uso prolungato, di altri preparati.

La via endovenosa abituale è un'infusione. L'idea è quella di somministrare, in poche ore (da 2 a 6 ore), una grande quantità di cortisone per avere un effetto immediato di riduzione del dolore e antinfiammatorio molto importante (senza avere gli effetti dannosi di questo tipo di trattamento se fosse somministrato per via orale in una dose equivalente).

Le infusioni di cortisone vengono solitamente ripetuti per 3 giorni di seguito. Questa modalità terapeutica è chiamata "terapia d’attacco con cortisone" (o "bolo"). L'effetto di questa terapia endovenosa dura solitamente alcune settimane.

Tuttavia, questo tipo di trattamento richiede precauzioni particolari (esami prima dell’infusione, rigoroso riposo e monitoraggio durante e dopo l’infusione). Ciò giustifica il ricovero in ospedale per la sua somministrazione. Più raramente, nel lupus, il cortisone può essere somministrato come iniezione articolare. Ciò è possibile soprattutto nelle grandi articolazioni, come il ginocchio, in caso di versamento articolare ricorrente, che è raro.