Si possono usare pomate cortisoniche (topiche), che però possono indurre un'atrofia cutanea permanente. In caso di persistenza di lesioni cutanee attive, è possibile potenziare l'efficacia locale delle pomate a base di cortisone attraverso un bendaggio occlusivo. La terapia corticosteroidea sistemica non ha una forte indicazione nel trattamento delle lesioni puramente dermatologiche.

Il tacrolimus in applicazione topica può essere associato a benefici alla pelle. Ha il vantaggio di non causare atrofia cutanea, a differenza del cortisone locale.

Il trattamento del lupus cutaneo si basa anche sulla protezione solare e sull'idrossiclorochina alla dose massima di 2 compresse al giorno (400 mg/die), che favorisce un miglioramento delle lesioni in più di 6 casi su 10. L'efficacia viene valutata dopo 3 mesi.

Può essere utilizzata anche la talidomide, che di solito consente una rapida remissione. Questo trattamento può indurre gravi malformazioni nel feto se la donna è incinta durante il trattamento, pertanto richiede un test di gravidanza preliminare e la prescrizione di una contraccezione efficace obbligatoria. Il monitoraggio dell'elettromiogramma è necessario a causa del rischio di neuropatia. Il trattamento deve essere assunto la sera perché provoca sonnolenza. Aumenta il rischio di coaguli di sangue.

Anche il metotrexato a basso dosaggio (da 10 a 20 mg/settimana) è talvolta efficace per le lesioni cutanee.

Belimumab è una possibile alternativa per gli adulti se il coinvolgimento cutaneo rimane attivo, soprattutto se gli anticorpi anti-DNA sono presenti nel sangue a un livello elevato.

Negli studi clinici, anifrolumab ha anche ridotto l'attività della malattia in tutti gli organi colpiti, compresi pelle e articolazioni.