El lupus suele comenzar con una serie de señales que van apareciendo poco a poco, en unos días o semanas: fatiga, a veces fiebre, dolor en las articulaciones, señales en la piel, dolor en el pecho, dificultad para respirar...

En otros casos, la presentación inicial se denomina monosintomática, es decir, predomina un signo clínico.

La enfermedad suele comenzar con daños en la piel, que afectan a entre el 50 y el 75% de los pacientes durante el curso de la enfermedad.

Estas lesiones cutáneas son estimuladas por la exposición al sol, o a veces simplemente a la luz ultravioleta.

Esto puede incluir:

- Una reacción excesiva de la piel, con enrojecimiento como una "quemadura solar", tras una exposición moderada al sol: esto se denomina fotosensibilidad.

- Enrojecimiento en "alas de mariposa" en la cara (o eritema en "vespertilio", es decir en ala de murciélago). Esta erupción se localiza simétricamente en los pómulos, las alas de la nariz y, a veces, en la frente. Este enrojecimiento puede extenderse al escote y afectar al dorso de las manos y los antebrazos.

- Un lupus "discoide", es decir, el que provoca un enrojecimiento crónico redondeado, de la misma topografía, acompañado de escamas (costras), que desgraciadamente dejará cicatrices.

- En otros casos, los dolores articulares o "artralgias" están presentes al inicio de la enfermedad. Se trata de dolores articulares inflamatorios, que interfieren con el sueño y que se caracterizan por una dolorosa rigidez, sobre todo, cuando las articulaciones se mueven por primera vez en la mañana. Aunque se puede hablar de poliartritis (o reumatismo inflamatorio), la hinchazón articular es más rara que durante la artritis reumatoide. La afectación articular afecta principalmente a las manos y las muñecas. A diferencia de la artritis reumatoide, esta artritis no va acompañada de la destrucción de las articulaciones. Las articulaciones vuelven a ser indoloras con la tregua de la enfermedad (es decir, con la remisión), lo que se ve favorecido por los tratamientos.

- A veces la enfermedad puede revelarse por una inflamación que afecta a las capas que rodean el pulmón (pleuritis) o el corazón (pericarditis).

- En otros casos, la enfermedad puede comenzar con un daño renal expresado por la presencia de proteínas (proteinuria) o glóbulos rojos (hematuria) en la orina. Este daño renal suele estar presente tan pronto como se diagnostica el lupus en los niños.

- Otros signos son posibles en el inicio, pero son más raros: neurológicos, psíquicos, digestivos (pancreatitis, hepatitis...), cardiovasculares (daño en las válvulas del corazón, inflamación del músculo cardíaco, también llamada miocarditis, trombosis arterial o venosa, también llamada flebitis).

Ante estas primeras señales clínicas, suele ser la muestra de sangre la que apunta hacia lupus sistémico. Prácticamente todos los pacientes en esta fase tienen autoanticuerpos, llamados anticuerpos antinucleares, en altas concentraciones. Más específicos que los anticuerpos antinucleares, los anticuerpos anti ADN nativo contribuyen en gran medida al diagnóstico..