Lupus har ikke en "årsag", men kan formentlig forklares ved flere "årsager", der er kombineret som brikker i et puslespil.

Disse "dele" er specifikke for hvert enkelt individ (immunogenetiske faktorer) samt fra vores miljø (miljøfaktorer).

Den genetiske oprindelse af lupus

Systemisk lupus er ikke en arvelig sygdom, men genetiske faktorer spiller ind. Hver faktor for sig er ikke nok til at forårsage lupus, undtagen i sjældne tilfælde. Systemisk lupus forekommer således meget sjældent i en familiær form. Disse genetiske særtræk er ikke, med enkelte undtagelser, en større abnormitet i et enkelt gen (som i en genetisk sygdom som hæmofili), men snarere "genetiske originaliteter".

Disse "originaliteter" synes at være relateret til små forskelle (kaldet polymorfismer), der kendetegner visse immunitetsgener.

Når de tilsammen udgør en helhed (deraf udtrykket "multigenisk sygdom"), fremmer de forekomsten af forstyrrelser i immunsystemet.

Miljømæssige årsager til lupus

Der er også mange miljøfaktorer, der kan udløse lupus, men ingen af dem kan udløse sygdommen alene. Der skal flere miljøfaktorer (i forbindelse med den genetiske forstyrrelse af immunsystemet) til at forårsage sygdommen.

De mest sandsynlige miljømæssige faktorer er virus, som f.eks. virus ved infektiøs mononukleose (Epstein-Barr-virus), og forskellige lægemidler samt sandsynligvis også nogle toksiske faktorer (som er meget mindre kendte).

Andre vigtige faktorer, såsom UV-lys (fra solen) og kvindelige kønshormoner (østrogen) spiller også ind. Tobak øger også risikoen for at udvikle lupus.

Lupus er således en sygdom, der beskrives som multifaktoriel, fordi den er relateret til en kombination af flere prædisponerende, immunogenetiske og miljømæssige faktorer. Denne multifaktorielle oprindelse forklarer, hvorfor der findes lupus af forskellig sværhedsgrad, hvoraf nogle kan begynde hos børn, andre hos "ældre" voksne.