Lupus begint meestal met een reeks symptomen (ziekteverschijnselen) die geleidelijk opkomen, in enkele dagen of weken: vermoeidheid, soms koorts, gewrichtspijn, huidafwijkingen, pijn op de borst, kortademigheid...

In andere gevallen wordt de eerste presentatie mono-symptomatisch genoemd, dat wil zeggen dat één klinisch teken overheerst.

De ziekte begint vaak met huidafwijkingen, die 50 tot 75% van de patiënten in de loop van de ziekte treffen.

Deze huidafwijkingen worden uitgelokt door blootstelling aan de zon, of soms gewoon aan ultraviolet licht.

Dit kan inhouden:

- Een overmatige reactie van de huid, met roodheid zoals "verbranding door de zon", na matige blootstelling aan de zon: dit wordt fotosensitiviteit genoemd.

- Roodheid in de vorm van een "vlinder" in het gezicht (of erytheem in "vespertilio", d.w.z. vleermuisvleugel). Deze uitslag bevindt zich symmetrisch op de jukbeenderen, de neusvleugels en soms op het voorhoofd. Deze roodheid kan zich uitbreiden naar de halslijn en de achterkant van de handen en onderarmen.

- "discoïde" lupus, dat is een vorm van huidlupus die chronische ronde rode plekken veroorzaakt, van dezelfde topografie, vergezeld van schilfers (korsten), die helaas littekens achterlaat.

- In andere gevallen is er in het begin van de ziekte sprake van gewrichtspijn of "artralgie". Dit zijn inflammatoire gewrichtspijnen, die de slaap verstoren en gekenmerkt worden door pijnlijke verstijving, vooral wanneer de gewrichten 's morgens voor het eerst worden gebruikt. Hoewel we kunnen spreken van polyartritis (of reumatische ontsteking van gewrichten), is de zwelling van de gewrichten zeldzamer dan bij reumatoïde artritis. De gewrichtsbetrokkenheid betreft vooral de handen en polsen. In tegenstelling tot reumatoïde artritis gaat deze artritis niet gepaard met beschadiging van de gewrichten. De gewrichten worden weer pijnloos bij het rustig worden van de ziekte (dat wil zeggen bij remissie), wat door de behandelingen wordt bevorderd.

- Soms komt de ziekte aan het licht door een ontsteking die de longvliezen (pleuritis) of het hartzakje (pericarditis) aantast.

- In andere gevallen kan de ziekte beginnen met nierontsteking die tot uiting komt in de aanwezigheid van eiwitten (proteïnurie) of rode bloedcellen (hematurie) in de urine. Deze nierontsteking is vaak aanwezig zodra lupus bij kinderen wordt vastgesteld.

- Andere beginverschijnselen zijn mogelijk, maar zeldzamer: neurologisch, psychisch, spijsvertering (pancreatitis, hepatitis...), cardiovasculair (beschadiging van de hartkleppen, ontsteking van de hartspier, ook myocarditis genoemd, arteriële of veneuze trombose).

Geconfronteerd met deze eerste klinische verschijnselen, is het meestal het bloedonderzoek dat zal wijzen op systemische lupus. Vrijwel alle patiënten in dit stadium hebben auto-antilichamen, antinucleaire antilichamen, in hoge concentraties. Specifieker dan antinucleaire antilichamen, dragen dubbelstrengs (natief) DNA-antilichamen met name bij aan de diagnose..