Pueden utilizarse pomadas de glucocorticoides (tópicas), pero estas pueden inducir una atrofia cutánea permanente. En caso de persistencia de lesiones cutáneas activas, es posible potenciar la eficacia local de las pomadas de glucocorticoides mediante un apósito oclusivo. La terapia general con glucocorticoides no tiene indicación en el tratamiento de las lesiones puramente dermatológicas.

El tacrolimus en aplicación tópica puede ser beneficioso para la piel; tiene la ventaja de no causar atrofia cutánea, a diferencia de la cortisona local.

El tratamiento del lupus cutáneo se basa también en la protección solar, e hidroxicloroquina en dosis de 2 comprimidos al día (400 mg/día), lo que provoca una mejoría de las lesiones en más de 6 de cada 10 casos. La eficacia se evalúa al cabo de 3 meses.

También puede utilizarse talidomida, que suele favorecer una rápida remisión. Este tratamiento puede inducir graves malformaciones en el feto si la mujer está embarazada durante el tratamiento, por lo que requiere una prueba de embarazo previa y la prescripción de un anticonceptivo eficaz obligatorio. Es necesario realizar un control electromiográfico debido al riesgo de neuropatía. El tratamiento debe tomarse por la noche porque provoca somnolencia. Aumenta el riesgo de coágulos sanguíneos.

El metotrexato en dosis bajas (10 a 20 mg/semana) también puede ser eficaz para tratar las lesiones cutáneas.

El belimumab es una alternativa para los adultos si la lesión de la piel se mantiene activa, especialmente si se encuentran niveles elevados de anticuerpos anti-ADN en la sangre.

En los ensayos clínicos, el anifrolumab también redujo la actividad de la enfermedad en los órganos afectados, incluyendo la piel y las articulaciones.