Lupus nemá "příčinu", ale je pravděpodobně vysvětlován několika "příčinami", které se kombinují jako dílky skládačky.

Tyto "kousky" jsou specifické pro každého jedince (imunogenetické faktory) a také pocházejí z našeho prostředí (faktory prostředí).

Genetický původ lupusu

Systémový lupus není dědičné onemocnění, ale do hry vstupují genetické faktory. Každý z nich sám o sobě nestačí ke vzniku lupusu, s výjimkou velmi vzácných forem. Systémový lupus se tedy velmi zřídka vyskytuje v rodinné formě. Tyto genetické zvláštnosti nejsou až na výjimky závažnou abnormalitou jednoho genu (jako u genetických onemocnění, např. hemofilie), ale spíše "genetickou originalitou".

Zdá se, že tyto "originality" souvisejí s malými rozdíly (tzv. polymorfismy), které charakterizují určité geny imunity.

Pokud se tyto faktory sčítají (proto termín "multigenní onemocnění"), podporují vznik poruch imunitního systému.

Environmentální původ lupusu

Faktorů prostředí, které mohou lupus vyvolat, je také poměrně mnoho, ale žádný z nich nemůže vyvolat onemocnění sám o sobě. K vyvolání onemocnění je jistě zapotřebí více faktorů prostředí (spojených s genetickým narušením imunitního systému).

Nejpravděpodobnějšími faktory prostředí jsou viry, například viry infekční mononukleózy (virus Epsteina-Barrové), a různé léky a pravděpodobně i některé toxické faktory (mnohem méně známé).

Do hry vstupují i další důležité faktory, jako je UV záření (ze slunce) a některé ženské hormony (estrogen). Riziko vzniku lupusu zvyšuje také tabák.

Lupus je tedy onemocnění, které je označováno jako multifaktoriální, protože souvisí s přidáním více predispozičních, imunogenetických a environmentálních faktorů. Tento multifaktoriální původ vysvětluje, proč existují lupusy různé závažnosti, z nichž některé mohou začínat u dětí, jiné u "starších" dospělých.