Lupus begynner vanligvis med en rekke tegn som gradvis dukker opp i løpet av noen dager eller uker: tretthet, noen ganger feber, leddsmerter, hudsymptomer, brystsmerter, kortpustethet...

I andre tilfeller kalles den første presentasjonen monosymptomatisk, det vil si at ett klinisk tegn dominerer.

Sykdommen begynner ofte med hudskader, noe som rammer 50 til 75 % av pasientene i løpet av sykdomsforløpet.

Disse hudlesjonene stimuleres av soleksponering, eller noen ganger rett og slett av ultrafiolett lys.

Dette kan inkludere:

- En overdreven reaksjon i huden, med rødhet som en "solbrenthet", etter moderat soleksponering: dette kalles fotosensitivitet.

- Rødhet i "sommerfuglvinger" i ansiktet (eller erytem i "vespertilio", det vil si i flaggermusvinge). Dette utslettet sitter symmetrisk på kinnbenene, nesevingene og noen ganger på pannen. Rødheten kan spre seg til halsen og påvirke baksiden av hendene og underarmene.

- En "discoid" lupus, det vil si en som fremkaller kronisk avrundet rødhet, med samme topografi, ledsaget av skjell (skorper), som dessverre vil etterlate arr.

- I andre tilfeller er leddsmerter eller "artralgi" til stede i begynnelsen av sykdommen. Dette er inflammatoriske leddsmerter som forstyrrer søvnen og kjennetegnes av smertefull stivhet, særlig når leddene brukes for første gang om morgenen. Selv om vi kan snakke om polyartritt (eller inflammatorisk revmatisme), er leddhevelser sjeldnere enn ved revmatoid artritt. Leddpåvirkningen gjelder først og fremst hender og håndledd. I motsetning til revmatoid artritt ledsages ikke denne artritten av ødeleggelse av leddene. Leddene blir smertefrie igjen når sykdommen går i ro (det vil si ved remisjon), noe som favoriseres blant behandlingene.

- Noen ganger kan sykdommen avsløres av betennelse som rammerhinnene som omgir lungene (pleuritt) eller hjertet (perikarditt).

- I andre tilfeller kan sykdommen begynne med nyreskade som kommer til uttrykk ved forekomst av proteiner (proteinuri) eller røde blodlegemer (hematuri) i urinen. Denne nyreskaden er ofte til stede så snart lupus blir diagnostisert hos barn.

- Andre tegn på utbrudd er mulige, men er sjeldnere: nevrologiske, psykiske, fordøyelsessystemet (pankreatitt, hepatitt ...), kardiovaskulære (skade på hjerteklaffene, betennelse i hjertemuskelen, også kalt myokarditt, arteriell eller venøs trombose, også kalt flebitt).

I møte med disse første kliniske tegnene er det vanligvis blodprøven som vil peke mot systemisk lupus. Så godt som alle pasienter på dette stadiet har autoantistoffer, såkalte antinukleære antistoffer, i høye konsentrasjoner. Anti-native DNA-antistoffer er mer spesifikke enn antinukleære antistoffer, og bidrar mye til å stille diagnosen..