Sí, el lupus sistèmic pot associar-se amb diferents malalties autoimmunes. Un terreny genètic comú és la causa probable d’aquestes associacions.

No obstant això, la síndrome de Sjögren, que s'expressa principalment per boca i/o ulls secs, i que es pot associar amb el lupus aproximadament en el 20% dels casos, sovint és menys greu i menys discapacitant que la síndrome de Sjögren aïllada (també anomenada primària). De la mateixa manera, la presència d'anticossos antifosfolipídics és un signe comú del mateix lupus. Quan aquests anticossos causen la formació de coàguls sanguinis (trombosi), això es coneix com a síndrome antifosfolipídica, però és una expressió clínica específica de la malaltia. Pel que fa al fenomen de Raynaud, és un dels signes que s’observen amb freqüència en el lupus sistèmic.

Més rarament, el lupus sistèmic es pot associar amb una altra malaltia autoimmune amb expressions clíniques com l'artritis reumatoide, l’esclerodèrmia o la miopatia inflamatòria. Això s'anomena síndrome de superposició (lupus sistèmic + una altra malaltia del teixit connectiu).