Lupusul debutează de obicei printr-o serie de semne care apar treptat în câteva zile sau săptămâni: oboseală, uneori febră, dureri articulare, semne cutanate, dureri în piept, dificultăți de respirație...

În alte cazuri, prezentarea inițială este numită monosimptomatică, adică predomină un singur semn clinic.

Boala debutează adesea cu leziuni cutanate, care afectează între 50 și 75% dintre pacienți pe parcursul bolii.

Aceste leziuni ale pielii sunt stimulate de expunerea la soare sau, uneori, pur și simplu de radiațiile ultraviolete.

Leziunile cutanate pot include:

- O reacție excesivă a pielii, cu roșeață, asemănător unei "arsuri solare", după o expunere moderată la soare. Aceasta se numește fotosensibilitate.

- Roșeață în "aripi de fluture" pe față (sau eritem în "vespertilio", adică în aripa de liliac). Această erupție este localizată simetric pe pomeți, aripile nasului și, uneori, pe frunte. Această roșeață se poate răspândi pe decolteu și poate afecta dosul mâinilor și antebrațele.

- lupus "discoid" manifestat prin roșeață cronică de formă rotundă, cu aceeași topografie, însoțită de scuame (cruste). Din păcate, acesta va lăsa cicatrici.

- În unele cazuri boala începe cu dureri articulare sau "artralgii". Acestea sunt dureri inflamatorii la nivelul articulațiilor, care interferează cu somnul și se caracterizează prin rigiditate dureroasă, în special atunci când articulațiile sunt folosite pentru prima dată dimineața. Chiar dacă putem vorbi de poliartrită (sau reumatism inflamator), tumefierea articulațiilor este mai rară decât în artrita reumatoidă. Afectarea articulațiilor interesează în primul rând mâinile și încheieturile mâinilor. Spre deosebire de artrita reumatoidă, această artrită nu este însoțită de distrugerea articulațiilor. Articulațiile redevin nedureroase odată cu acalmia bolii (adică cu remisiunea), care este favorizată de tratamente.

- Uneori, boala poate fi dezvăluită de o inflamație care afectează foițele care înconjoară plămânii (pleurezie) sau inima (pericardită).

- În alte cazuri, boala poate debuta cu leziuni renale exprimate prin prezența în urină de proteine (proteinurie) sau de globule roșii (hematurie). Această afectare renală (nefrită lupică) este adesea prezentă la momentul la care lupusul este diagnosticat la copii.

- Sunt posibile și alte semne de debut, dar acestea apar mai rar: neurologice, psihice, digestive (pancreatită, hepatită...), cardiovasculare (afectarea valvelor inimii, inflamarea mușchiului cardiac, numită și miocardită, tromboză arterială sau venoasă, numită și flebită).

În fața acestor prime semne clinice, de obicei, proba de sânge este cea care va orienta spre un diagnostic de lupus sistemic. Practic, toți pacienții aflați în acest stadiu au autoanticorpi în concentrații ridicate. Aceștia sunt numiți anticorpi antinucleari. Mai specifici decât anticorpii antinucleari sunt anticorpii anti-ADN nativ, care contribuie foarte mult la diagnostic..