In assenza di trattamento, il lupus progredisce con riacutizzazioni, alternate a fasi di relativa calma. Purtroppo, questo decorso "naturale", senza un trattamento adeguato, rischia non solo di portare a danni irreversibili agli organi colpiti dalla malattia, in particolare i reni (insufficienza renale) e il cervello, ma può anche mettere in pericolo la vita del paziente.

Con il trattamento, il lupus di solito evolve verso la "remissione": scomparsa dei segni clinici e miglioramento di alcuni segni biologici, come il livello di anticorpi anti-DNA. Tuttavia, gli anticorpi anti-nucleorimangono spesso presenti, anche quando il lupus è completamente sotto controllo. L'obiettivo è mantenere la "remissione" con una terapia a dose minima (trattamento minimo efficace).

Di solito questo comporta un trattamento con antimalarici di sintesi (come idrossiclorochina, , clorochina) da assumere per diversi anni dopo il raggiungimento della remissione.

Vengono prescritti a lungo termine anche cortisone e talvolta immunosoppressori.

Se il trattamento è ben seguito, senza interruzioni, il rischio di riacutizzazioni è minore e queste sono più rare. Un trattamento precoce e sufficientemente intensivo delle riacutizzazioni consente di limitare notevolmente le sequele e di evitare un esito fatale che oggi è diventato molto raro.