Il lupus inizia solitamente con una serie di segni che emergono gradualmente, nell'arco di pochi giorni o settimane: affaticamento, talvolta febbre, dolori articolari, segni cutanei, dolore al petto, mancanza di respiro...

In altri casi, la presentazione iniziale è detta monosintomatica, cioè con un segno clinico predominante.

La malattia inizia spesso con danni alla pelle, che colpiscono il 50-75% dei pazienti nel corso della malattia.

Queste lesioni cutanee sono stimolate dall'esposizione al sole, o talvolta semplicemente alla luce ultravioletta.

Questo può includere:

- Una reazione eccessiva della pelle, con arrossamenti come una "scottatura", dopo un'esposizione moderata al sole: si tratta della cosiddetta fotosensibilità.

- Arrossamento ad "ali di farfalla" sul viso (o eritema a "vespertilio", cioè ad ala di pipistrello). Questo eritema si localizza simmetricamente sugli zigomi, sulle ali del naso e talvolta sulla fronte. Il rossore può estendersi alla scollatura e interessare il dorso delle mani e degli avambracci.

- Un lupus "discoide", cioè che provoca un arrossamento cronico e rotondo, con la stessa topografia del tipo precedente, accompagnato da squame (croste), che purtroppo lasceranno cicatrici.

- In altri casi, all'inizio della malattia sono presenti dolori articolari o "artralgie". Si tratta di dolori articolari di natura infiammatoria, che interferiscono con il sonno e sono caratterizzati da un irrigidimento doloroso, soprattutto quando le articolazioni vengono utilizzate per la prima volta al mattino. Anche se si può parlare di poliartrite (o reumatismo infiammatorio), il gonfiore articolare è più raro che nell'artrite reumatoide. Il coinvolgimento delle articolazioni riguarda soprattutto le mani e i polsi. A differenza dell'artrite reumatoide, questa artrite non è accompagnata dalla distruzione delle articolazioni. Le articolazioni tornano ad essere indolori quando la malattia si calma (cioè con la remissione), grazie ai trattamenti.

- Talvolta la malattia può manifestarsi con un'infiammazione che colpisce i foglietti che circondano il polmone (pleurite) o il cuore (pericardite).

- In altri casi, la malattia può iniziare con un danno renale espresso dalla presenza di proteine (proteinuria) o di globuli rossi (ematuria) nelle urine. Questo danno renale è spesso presente al momento della diagnosi nei bambini.

- Altri segni d’esordio sono possibili, ma più rari: neurologici, psichici, digestivi (pancreatite, epatite...), cardiovascolari (danni alle valvole del cuore, infiammazione del muscolo cardiaco, detta anche miocardite, trombosi arteriosa o venosa, detta anche flebite).

Di fronte a questi primi segni clinici, di solito è il campione di sangue a indirizzare verso il lupus sistemico. Praticamente tutti i pazienti in questa fase presentano autoanticorpi, chiamati anticorpi anti-nucleo, in concentrazioni elevate. Più specifici degli anticorpi anti-nucleo, gli anticorpi anti-DNA nativo contribuiscono molto alla diagnosi..