Se liittyy harvoin suoraan taudin aktiivisuuteen. Tästä huolimatta lupuspotilaat valittavat usein päänsärkyä. Useimmiten nämä ovat niin sanottuja "jännityspäänsärkyjä", jotka johtuvat stressistä eivätkä liity suoraan lupukseen (paitsi että stressi voi liittyä krooniseen sairauteen).

Joskus kyseessä on migreeni, joka on yksipuolinen ja jota edeltää joskus näköhäiriö tai poskiontelotulehdus (sinuiitti), joka ei liity lupukseen. Joskus päänsärky voi viitata johonkin nimenomaan lupukseen liittyvään komplikaatioon, kuten aivohalvaukseen tai korkeaan verenpaineeseen. Tällöin tavanomainen kivunhoito ei tehoa päänsärkyyn, se jatkuu useita päiviä ja siihen liittyy usein muita oireita. On tarpeen kääntyä nopeasti lääkärin puoleen, joka yksityiskohtaisen kliinisen tutkimuksen jälkeen arvioi, onko tarpeen tehdä neurologisia lisätutkimuksia (tietokonetomografia tai aivojen magneettikuvaus).