Zřídkakdy přímo souvisí s aktivitou onemocnění. Přesto si pacienti s lupusem často stěžují na bolesti hlavy. Nejčastěji se jedná o takzvané "tenzní" bolesti hlavy způsobené stresem, které s lupusem přímo nesouvisejí (kromě toho, že stres může souviset s chronickým onemocněním).

Někdy se jedná o migrény, které jsou jednostranné a někdy jim předcházejí poruchy zraku nebo zánět vedlejších nosních dutin, který s lupusem nesouvisí. Vzácně mohou bolesti hlavy svědčit o komplikaci specificky související s lupusem, jako je například cévní mozková příhoda nebo vysoký krevní tlak. V těchto případech bolesti hlavy odolávají (nebo jsou rezistentní) obvyklé léčbě bolesti, přetrvávají několik dní a často jsou doprovázeny dalšími příznaky. Je nutné urychleně vyhledat lékaře, který po podrobném klinickém vyšetření posoudí nutnost provedení dalších neurologických vyšetření (CT nebo MRI mozku).