Лупусът обикновено започва с поредица от признаци, които се проявяват постепенно, в рамките на няколко дни или седмици: умора, понякога температура, болки в ставите, кожни признаци, болки в гърдите, задух...

В други случаи първоначалната проява се нарича моносимптоматична, т.е. преобладава един клиничен признак.

Заболяването често започва с увреждане на кожата, което засяга от 50 до 75% от пациентите в хода на заболяването.

Тези кожни лезии се стимулират от излагане на слънце или ултравиолетова светлина.

Това може да включва:

- Прекомерна реакция на кожата със зачервяване, подобно на "слънчево изгаряне", след умерено излагане на слънце: това се нарича фоточувствителност.

- Пеперудообразно зачервяване по лицето (или еритема при "vespertilio", т.е. като крило на прилеп). Този обрив е разположен симетрично по скулите, крилата на носа, а понякога и по челото. Това зачервяване може да се разпространи към деколтето и да засегне гърба на ръцете и предмишниците.

- "Дискоиден" лупус, т.е. такъв, който предизвиква хронично окръглено зачервяване, със същото разположение, придружено от люспи (корички), които, за съжаление, оставят белези.

- В други случаи болките в ставите или артралгията са налице още в началото на заболяването. Това са възпалителни болки в ставите, които пречат на съня и се характеризират с болезнена скованост, особено при раздвижване след сън сутрин. Въпреки че можем да говорим за полиартрит (или възпалителн), подуването на ставите е по-рядко, отколкото при ревматоидния артрит. Засягането на ставите е изразено предимно по ръцете и китките. За разлика от ревматоидния артрит, този артрит не е съпроводен с разрушаване на ставите. Ставите отново стават безболезнени при затихване на заболяването (т.е. при ремисия), което се благоприятства от лечението.

- Понякога заболяването може да се разкрие чрез възпаление, което засяга обвивките на белия дроб (плеврит) или сърцето (перикардит).

- В други случаи заболяването може да започне с увреждане на бъбреците, изразяващо се в наличие на белтъци (протеинурия) или червени кръвни клетки (хематурия) в урината. Това бъбречно увреждане често е налице веднага след диагностицирането на лупус при деца.

- Възможни са и други признаци на началото на болестта, но те са по-редки: неврологични, психични, храносмилателни (панкреатит, хепатит...), сърдечносъдови (увреждане на сърдечните клапи, възпаление на сърдечния мускул, наричано още миокардит, артериална или венозна тромбоза, наричана още флебит).

При тези първи клинични признаци обикновено кръвната проба е тази, която насочва към системен лупус. Почти всички пациенти на този етап имат автоантитела, наречени антинуклеарни антитела, във високи концентрации. По-специфични от антинуклеарните антитела, са анти-нативните ДНК антитела, които допринасят много за диагнозата..