За лупуса няма установена причина, но отключването на заболяването може да се обясни с няколко причини, които са като парчета от пъзел.

Тези "парчета" са специфични за всеки индивид (имуногенетични фактори) и също така идват от околната среда (фактори на околната среда).

Генетичен произход на лупуса

Системният лупус не е наследствено заболяване, но генетичните фактори играят роля. Всеки от тях, взет самостоятелно, не е достатъчен, за да причини лупус, освен в много редки форми. Затова системният лупус много рядко се среща във фамилна форма. Тези генетични особености, с някои изключения, не са големи аномалии на един ген (както при генетични заболявания като хемофилията), а по-скоро "генетични своеобразия".

Изглежда, че тези "своеобразия" са свързани с малки разлики (наречени полиморфизми), които характеризират определени гени на имунитета.

Когато се натрупат (откъдето идва и терминът "полигенно заболяване"), те стават причина за появата на нарушения в имунната система.

Влияние на околната среда при лупуса

Факторите на околната среда, които могат да предизвикат лупус, също са многобройни, но никой от тях не може да предизвика заболяването сам по себе си. Със сигурност са необходими няколко фактора на околната среда (в комбинация с генетичните нарушения на имунната система), за да се предизвика заболяването.

Най-вероятните фактори на околната среда са вируси, като тези на инфекциозната мононуклеоза (вируса на Епщайн-Бар), и различни лекарства, както и вероятно някои токсични фактори (по-малко известни).

Други важни фактори, като ултравиолетовата светлина (от слънцето) и някои женски хормони (естроген), също играят роля. Тютюнът също увеличава риска от развитие на лупус.

Така лупусът е заболяване, което се описва като многофакторно, тъй като е свързано с натрупването на множество предразполагащи, имуногенетични и екологични фактори. Този многофакторен произход обяснява защо заболяването се проявява с различна тежест, като в някои случаи може да се отключи при деца, а в - при възрастни хора.