Lupus obvykle začíná řadou příznaků, které se objevují postupně, během několika dnů nebo týdnů: únava, někdy horečka, bolesti kloubů, kožní příznaky, bolest na hrudi, dušnost...

V ostatních případech se počáteční projev nazývá monosymptomatický, tj. převažuje jeden klinický příznak.

Onemocnění často začíná poškozením kůže, které v průběhu nemoci postihuje 50 až 75 % pacientů.

Tyto kožní léze jsou stimulovány vystavením slunci nebo někdy prostě ultrafialovému záření.

To může zahrnovat:

- Nadměrná reakce kůže se zarudnutím, jako je "spálení", po mírném vystavení slunci: nazývá se fotosenzitivita.

- Zarudnutí "motýlích křídel" na obličeji (nebo erytém v "vespertilio", tedy v netopýřím křídle). Tato vyrážka se nachází symetricky na lícních kostech, křídlech nosu a někdy i na čele. Toto zarudnutí se může rozšířit do výstřihu a postihnout hřbety rukou a předloktí.

- "Diskoidní" lupus, tedy lupus, který vyvolává chronické okrouhlé zarudnutí, stejné topografie, doprovázené šupinami (krustami), které bohužel zanechávají jizvy.

- V jiných případech jsou na začátku onemocnění přítomny bolesti kloubů nebo "artralgie". Jedná se o zánětlivé bolesti kloubů, které narušují spánek a vyznačují se bolestivým ztuhnutím, zejména při prvním ranním použití kloubů. I když můžeme hovořit o polyartritidě (neboli zánětlivém revmatismu), otoky kloubů jsou vzácnější než při revmatoidní artritidě. Postižení kloubů se týká především rukou a zápěstí. Na rozdíl od revmatoidní artritidy není tato artritida doprovázena destrukcí kloubů. Klouby se opět stávají bezbolestnými s útlumem onemocnění (tj. s remisí), kterému přeje léčba.

- Někdy se onemocnění může projevit zánětem, který postihuje plíce obklopující pohrudnici nebo srdce (zánět osrdečníku).

- V jiných případech může onemocnění začínat poškozením ledvin, které se projevuje přítomností bílkovin (proteinurie) nebo červených krvinek (hematurie) v moči. Toto poškození ledvin je často přítomno již v okamžiku, kdy je lupus u dětí diagnostikován.

- Další příznaky nástupu jsou možné, ale jsou vzácnější: neurologické, psychické, zažívací (pankreatitida, hepatitida...), kardiovaskulární (poškození srdečních chlopní, zánět srdečního svalu, nazývaný také myokarditida, arteriální nebo žilní trombóza, nazývaná také flebitida).

V případě těchto prvních klinických příznaků je to obvykle vzorek krve, který ukáže na systémový lupus. Prakticky všichni pacienti v této fázi mají autoprotilátky, tzv. antinukleární protilátky, ve vysokých koncentracích. Specifičtější než antinukleární protilátky jsou protilátky proti nativní DNA, které k diagnóze hodně přispívají..