O lupus normalmente começa com uma série de sinais que gradualmente emergem, em poucos dias ou semanas: fadiga, por vezes febre, dores nas articulações, manifestações de pele, dores no peito, falta de ar...

Noutros casos, a apresentação inicial é chamada monossintomática, ou seja, um sinal clínico predomina.

A doença começa frequentemente com atingimento cutâneo, que afeta 50 a 75% dos doentes durante o curso da doença.

Estas lesões cutâneas são estimuladas pela exposição ao sol, ou por vezes simplesmente à luz ultravioleta.

Isto pode incluir:

- Uma reação excessiva da pele, com vermelhidão tal como uma "queimadura solar", após uma exposição moderada ao sol: a isto chama-se fotossensibilidade.

- Vermelhidão em "asas de borboleta" no rosto (ou eritema em "vespertilio", quer dizer, em asa de morcego). Esta agudização está localizada simetricamente nas maçãs do rosto, nas asas do nariz, e por vezes na testa. Esta vermelhidão pode propagar-se até ao decote e afetar a parte posterior das mãos e antebraços.

- Um lupus "discóide", que provoca uma vermelhidão crónica arredondada, da mesma topografia, acompanhada de escamas (crostas), que infelizmente deixará cicatrizes.

- Noutros casos, as dores articulares ou "artralgia" estão presentes no início da doença. São dores inflamatórias nas articulações, que interferem com o sono e se caraterizam por uma rigidez dolorosa, especialmente quando as articulações são utilizadas pela primeira vez de manhã. Embora se possa falar de poliartrite (ou reumatismo inflamatório), o inchaço das articulações é mais raro do que na artrite reumatóide. O envolvimento das articulações acontece principalmente nas mãos e pulsos. Ao contrário da artrite reumatóide, esta artrite não é acompanhada pela destruição das articulações. As articulações tornam-se novamente indolores com o controlada doença (ou seja, com remissão) que é favorecida pelos tratamentos.

- Por vezes a doença pode ser revelada por inflamação que afeta os folhetos que rodeiam o pulmão (pleurisia) ou o coração (pericardite).

- Noutros casos, a doença pode começar com atingimento renal manifestado pela presença de proteínas (proteinúria) ou glóbulos vermelhos (hematúria) na urina. Esta lesão renal está frequentemente presente assim que o lupus é diagnosticado em crianças.

- Outros sinais de início são possíveis, mas são mais raros: neurológicos, psíquicos, digestivos (pancreatite, hepatite...), cardiovasculares (danos nas válvulas do coração, inflamação do músculo cardíaco, também chamada miocardite, trombose arterial ou venosa, também chamada flebite).

Face a estes primeiros sinais clínicos, é geralmente a análise de sangue que apontará para o lupus sistémico. Praticamente todos os doentes nesta fase têm autoanticorpos, chamados anticorpos antinucleares, em concentrações elevadas. Mais específicos do que os anticorpos antinucleares, os anticorpos anti- DNA nativo contribuem muito para o diagnóstico..